https://frosthead.com

Један појединачни протеин је корен вируленције денге

Денга, вирусом комарца зарази сваке године око 50 милиона људи и убије 22.000. Ове епидемије у Индији и на Тајвану ове године резултирале су хиљадама инфекција и неколико десетина смртних случајева. Не постоји лек против денге и нема вакцине која је у потпуности ефикасна.

Сличан садржај

  • Могу ли ГМ комарци отворити пут ширењу тропског вируса?
  • Конзервативна процена за инфекцију грозницом денге у Индији: 37 милиона сваке године

Два тима научника, један на аустралијском Универзитету у Квинсленду и други на Калифорнијском Универзитету у Берклију, сматрају да су открили тајну вируленције денге: један протеин, назван неструктурни протеин 1, или НС1, који делује попут отрова које је избацио бактеријске инфекције. Студије су у овонедељном броју Сциенце Транслатионал Медицине .

Симптоми денге укључују температуру, осип, болове у мишићима и оштећења крвних судова, због чега пропуштају плазму. У тешким случајевима, губитак течности може бити смртоносан, а болест у свом најозбиљнијем облику може постати денго хеморагична грозница, што изазива мучнину, повраћање и крварење или модрице испод коже.

Већина људи се једноставно опорави и тада имају имунитет на један од четири соја вируса. Али није било јасно како је хеморагични облик болести нанио штету која је убила пацијенте. "Углавном је проблем у томе што можете процурити из капилара и крвожилног система", каже Ева Харрис, професорица заразних болести и вирологије која је водила Универзитет у Калифорнији, Беркелеи тим. "Ако се течност не напуни, прелазите у декомпензовани шок."

Паул Иоунг, главни професор хемијске и биознанствене науке на Универзитету у Квинсленду, и његов тим пронашли су механизам којим НС1 делује, док је Харрис успео да изолује сам протеин и користи га за вакцинисање мишева.

Денга није увек био такав проблем; пре једног века била је ограничена на веома мало места у тропима. Други светски рат је то променио, јер је комарац који га носи, Аедес аегипти, носио широм света на теретним бродовима. Тамо где је некада денга била потребна да се неке животиње шире, сада се ослања на људе. Иоунг је напоменуо да су људи ефективно вектор денге код комараца. Аедес аегипти воли да се гаји у малим телесима мирне воде - дечји базени, поклопци за смеће, па чак и под купатила. Женке такође много гризу.

Научници су већ хипотетирали да су тешки случајеви изазвани преактивним активним имунолошким одговором. Денга се, као и сви вируси, размножава преузимајући машину ћелија домаћина. У случају денге, ћелије које се називају дендритичне ћелије упозоравају тело на инфекцију. Инфекција стимулише ћелије на производњу цитокина, малих протеина који су део инфламаторног одговора. То обично није смртоносно.

Друга инфекција, мада, са другим сојем денге, погрешно ће усмерити имуни систем. Антитела из прве инфекције вежу се за нови сој денге, јер изгледа баш као први. Но, нови сој је мало другачији, тако да антитела не могу у потпуности да неутралишу вирус. Уместо тога, омогућавају да се вирус веже на Т ћелије које би га обично убиле, а то вирус даље шири, повећавајући вирусни терет на пацијента.

Ова анимација објашњава како се преносе болести, попут денге. Заслуга: Ц. Сцхаффер / АААС.

Резултат је већа производња цитокина. Једна од функција цитокина је да зидове крвних жила учине пропуснијим, а прекомерна производња чини их пропусним. Због тога друге инфекције често доводе до тешких облика болести и крварења. Ситне мрље крви појављују се на кожи пацијента, а већи џепови крви накупљају се под кожом.

Мистерија је била који конкретни протеин је укључен и како делује. Ту је ушао Иоунгов тим. Почетком 2000-их тим је развио начин тестирања денге мерењем концентрација протеина НС1 у крвотоку.

"Оно што смо открили у студији на Тајланду јесте да су, ако пацијенти имају висок ниво НС1, вероватније да ће прећи на тешку болест. Мислили смо да је то само маркер вирусне инфекције", каже Иоунг. "Али тада смо питали да ли и сам има директан ефекат."

Одлучили су да пажљивије погледају НС1. Тада су открили да се веже за други молекул, назван рецептор налик на путарину 4 (ТЛР4). То му омогућава да се повеже са ћелијама у зидовима крвних судова, које се називају ендотелне ћелије. НС1 је такође стимулисала имуне ћелије на ослобађање цитокина - преактиван упални одговор. НС1 делује веома слично бактеријском токсину.

Иоунг каже да налази НС1 значе да би за лечење денге било могуће користити постојеће лекове. Нека верзија оне која, на пример, лечи сепсу, можда делује.

беатти2ХР-едит.јпг НС1 директно активира мишје макрофаге и људске имуне ћелије преко урођеног имуног рецептора ТЛР4. Излучени НС1 изазвао је повећање про-упалних цитокина зависних од дозе, нарушавајући интегритет једнослојне ендотелне ћелије и доводећи до васкуларног цурења. Блокада ТЛР4, било антагонистом, било антителом на НС1, одржавала је ендотелни интегритет и инхибирала васкуларно цурење. (Х. МцДоналд / Сциенце Транслатионал Медицине)

Следеће питање је било да ли неко може да то заустави. Харрисов тим је директно проучавао улогу НС1 у инфекцији денге. Експериментирали су на мишевима, инфицирајући их денга, а потом и протеин. Користили су НС1 из сва четири рода денге.

Истраживачи су открили да су у оба случаја мишеви развили антитела. Такође су открили да НС1, сам по себи, може проузроковати пропуштање течности из крвних судова. "Мислили смо да можда протеин има улогу у васкуларном цурењу", каже Харрис.

Мишеви којима је дата мала количина НС1, који су показали имуни одговор, чини се да су заштићени од вируса. Разлог, каже Харрис, је тај што се антитела везују за сам протеин, а не за специфични вирусни сој, а НС1 произведен од стране сва четири соја денге је исти.

Заштита од вируса није била стопостотна код различитих сојева денге (названих ДЕНВ1, ДЕНВ2, ДЕНВ3 и ДЕНВ4). Харрисов тим је у својој студији открио да је, када је инокулирана НС1 из ДЕНВ2, заштита била 100 процената од тог напора. Било је 75 процената од ДЕНВ1, а 60 процената од ДЕНВ3 и ДЕНВ4.

Затим су тестирали протеин и вирус на људским ћелијама плућног ендотела у култури. Видели су да НС1 не може оштетити ћелије када је протеин ТЛР4 блокиран - више доказа да НС1 који изазива цурење васкула код људи.

Харрис напомиње да њихов рад, упоредо са налазима Иоунговог тима да ТЛР4 повезује денгуе са другим ћелијама, нуди важне увиде. "Ако можемо циљати на ТЛР4, имамо нови начин терапије", каже она поред вакцине.

Има још пуно посла које треба урадити, каже она. Иако знају да је НС1 кривац, још није јасно који је специфични део НС1 тај који ствара права антитела и оштећује ћелије. Она напомиње да вирус западног Нила такође има НС1 и да се понаша другачије. "НС1 има гомилу улога које се не разумију добро", каже она.

Уз то, ново дело би могло додати још једно оружје за службенике јавног здравља за контролу болести; уобичајене методе су фокусиране на контролу комараца.

Иоунг-ове и Харрис-ове групе нису једине које раде на денги. Санофи Пастеур, компанија која развија, производи и испоручује вакцине, има нову вакцину која је регистрована у великом броју земаља; одобрење за употребу могло би доћи у наредних неколико месеци, каже Сусан Ваткинс, виша директорка за комуникације. Вакцина Санофи користи атенуирани вирус (то је заправо вирус жуте грознице са "длаком" денге).

Према студији Нев Енгланд Јоурнал оф Медицине, кандидат за вакцину Санофи заштитио је у просеку 66 одсто добровољаца старих 9 година и старијих од сва четири соја денге, а од тих 93 одсто било је заштићено од тешког облика болести. Санофи вакцина, међутим, не нуди исти ниво заштите од сва четири соја - у односу на једну врсту била је ефикасна само 42 процента, док је против друге била ефикасна 77 процената.

Још једна предност употребе НС1 као базе вакцине је та што уопште не укључује употребу вируса. "ФДА би био срећнији када бисмо могли избацити делове протеина који узрокују болест и оставити оне који дају заштиту", каже Харрис.

Један појединачни протеин је корен вируленције денге