Кетамин води нешто двоструког живота, померајући границу између медицинске науке и лекова из странке. Од свог проналаска у раним шездесетим годинама, кетамин је уживао у мирном постојању као ветеринарски и педијатријски анестетик који се даје у великим дозама. Али у другом, дивљом животу, ефекти кетамина у нижим дозама - дубок осећај одвојености од себе и тела - постали су илегални фаворити међу љубитељима психоделије. Пионирски неурознанственик Јохн Лилли, који је чувено покушао да олакша комуникацију између људи и делфина, дрогу је користио касних 1970-их током експеримената у тенковима са сензорним недостатком. До деведесетих година дрога се нашла на плесном подијуму као "специјална К."
У новије време кетамин је преузео трећу, потпуно неочекивану улогу. Од раних 2000-их, лек се проучава као јединствено моћан лек за лечење тешке депресије и опсесивно-компулзивног поремећаја (ОЦД). Ако се даје у облику интравенске инфузије, кетамин може уклонити симптоме депресије и ОЦД код пацијената који не реагују на уобичајене антидепресиве попут Прозаца и чак одолијевају третманима попут електроконвулзивне терапије (ЕЦТ).
Ипак, како тачно кетамин производи антидепресивне ефекте остаје нејасно. Антидепресиви попут Прозака су инхибитори поновне похране серотонина (ССРИ) који повећавају ниво неуротрансмитера серотонина у мозгу, за који се верује да побољшава расположење. Главни механизам деловања кетамина за производњу дисоцијативних анестетичких ефеката, с друге стране, зависи од другог неуротрансмитера, глутамата.
„Превладавајућа хипотеза о антидепресиву дејства кетамина је да блокира рецептор (или пристаниште) за глутамат“, каже Царолин Родригуез, професорица психијатрије на Станфорду која је спровела нека од пионирских истраживања кетамина као лечења ОЦД-ом.
Међутим, нова истраживања указују да утицај кетамина на рецепторе глутамата, а нарочито на НМДА рецептор, не може бити једини узрок његових антидепресива. Према недавној студији Родригуеза и њених колега из Станфорда у Америцан Јоурнал оф Псицхиатри, кетамин би могао да активира и трећи систем у мозгу: опиоидни рецептори.
За кетамин се зна да се слабо веже за му опиоидни рецептор, делује као агонист да ствара физиолошки одговор на истом месту у мозгу где опојни лекови попут морфија врше свој утицај. Такође је познато да опиоиди могу имати антидепресивне ефекте, каже Алан Сцхатзберг, професор психијатрије на Станфорду и коаутор нове студије.
Сцхатзбергу никада није било смисла да су антидепресиви ефекти кетамина резултат блокирања рецепта за глутамате, јер покушаји употребе других лекова који блокирају глутамат као антидепресиви углавном нису успели. Психијатар са Станфорда, који је каријеру провео проучавајући депресију, питао се да ли истраживачи несвесно активирају опиоидне рецепторе кетамином.
"То бисте могли тестирати употребом антагониста опиоидног система да бисте видели да ли сте блокирали ефекат код људи који реагују на кетамин", каже он. "И то смо урадили."
Истраживачи су обухватили 12 субјеката са депресијом отпорном на лечење и дали им или инфузију кетамина којој је претходио плацебо, или кетамин који је претходио дози налтрексона, блокатора опиоидних рецептора. Од тога, седам испитаника одговорило је на кетамин плацебом, „и то је било веома драматично“, каже Сцхатзберг, а депресија ће се ублажити следећег дана. „Али у другом стању, они нису показали ефекат“, сугеришући да је одговорна активност опиоидних рецептора, а не блокирање рецептора глутамата.
Иако су опиоидни блокатори спречавали кетамин да активира придружене рецепторе, он није блокирао дисоцијативне ефекте лекова, што сугерише да дисоцијација сама по себи неће утицати на депресију. „Није то тако, хеј, учинићемо вам мало чудним и добићете ефекат“, каже Сцхатзберг.
Апелација употребе кетамина као антидепресива је довољно јасна. Иако ће типичнијим антидепресивима бити потребно шест до осам недеља да би донели корист, кетамин делује у року од неколико сати.
„Од наших пацијената се тражи да се ту задрже док терапија лековима и разговорима не ступи на снагу“, каже Царлос Зарате, шеф огранка за експерименталну терапију и патофизиологију Националног института за ментално здравље (НИМХ) који није био повезан са новом студијом. Док чекају да се покрене традиционално лечење, пацијенти „могу изгубити пријатеље или чак покушати самоубиство“.
Третман који делује у року од 24 сата? "То је огромно."
Бочица кетамина. Лек се користи првенствено као анестетик, али постаје све популарнији као ефикасан антидепресив. (Викимедиа Цоммонс) Али студија која повезује кетамин и опиоидну активност значи да је потребна додатна доза опреза. Иако кетамин делује брзо, антидепресивни ефекти лека трају само неколико дана до недеље, што значи да ће у пракси бити потребно понављање доза. Истраживачи и клиничари требало би да размотре ризик од зависности код дуготрајне употребе, каже Сцхатзберг. „На крају ћете ући у неки облик толеранције, а то није добро.“
Међутим, нови налаз се заснива на само седам предмета и још увек га требају поновити други научници, каже професор психијатрије Јејла Грег Санацора, који није био укључен у ново истраживање. Чак и ако се суђење понови, то не би доказало да је опијатска активност кетамина одговорна за његове антидепресивне ефекте.
"То уопште не показује", каже Санацора, која проучава глутамат, поремећаје расположења и кетамин. „То показује да опиоидни систем мора да функционише да би добио овај одговор.“
Санацора упоређује нову студију са употребом антибиотика за лечење инфекције уха. Ако бисте применили додатни лек који блокира апсорпцију антибиотика у стомаку, блокирали бисте лечење инфекције уха, али не бисте закључили да се антибиотици боре против инфекција уха путем апсорпције стомака - потребан вам је нормално функционалан стомак да бисте дозволили антибиотик да ради свој посао. Слично томе, опиоидни рецептори ће можда требати нормално да функционишу да би кетамин створио антидепресивне ефекте, чак и ако опиоидна активност није директно одговорна за те ефекте.
Компликовање даље, плацебо често узрокује да пацијенти имају мање бола, али показало се да опиоидни блокатори попут налтрексона спречавају овај одговор, наводи Санацора. Може бити, каже он, да су сви апарати клинике - сестринско особље, опрема - извршили плацебо ефекат који је посредован опиоидним системом мозга, а пацијенти који су примали налтрексон једноставно нису реаговали на тај плацебо ефекат.
„То је веома важно и моћно средство које постоји у целој медицини, а не само у психијатрији“, каже Санацора. „А знамо да је опијатни систем у одређеној мери укључен у ту врсту реакције.“
Такође је могуће, напомињу истраживачи у раду, да је деловање кетамина на рецептор глутамата и даље важно. „Кетамин делује у три различите фазе - брзи ефекти, трајни ефекти и враћају се на почетне вредности“, каже Родригуез. Опиоидна сигнализација може испасти да убрзава ефекат кетамина, док је „глутаматни систем можда одговоран за одрживе ефекте након метаболизације кетамина“.
Једна интерпретација је да кетамин блокира рецепторе глутамата на неуронима који су инхибиторни, што значи да сигнализирају другим неуронима да активирају мањи број сигнала. Блокирајући ове неуроне од пуцања, кетамин може појачати активност глутамата у остатку мозга, производећи антидепресивне ефекте који трају и након што опиоидна активност престане.
"Реалност је у сивој зони", каже Санацора. „Ово је само један мали комад врло велике слагалице или бриге да заиста требамо сагледати податке.“
Ти подаци тек долазе. Резултати клиничког испитивања Јанссен Пхармацеутицалс који користи ескетамин, изомер кетамина и који укључује стотине испитаника ускоро ће постати јавни, каже Санацора, која се консултовала за компанију. На НИМХ-у, Зарате и његове колеге проучавају хидроксинорекетамин, метаболит кетамина који може пружити исте користи, али без дисоцијативних споредних ефеката.
Крајњи циљ свих ових истраживања је пронаћи лијек сличан кетамину са мање обавеза, а тај циљ је да се истраживачи врате основама науке.
"За мене је један од узбудљивих делова ове студије то што сугерира да је механизам кетамина компликован, делује на различите рецепторе изван глутамината и почетак је овог узбудљивог дијалога", каже Родригуез. „Понекад велика наука поставља више питања него одговора.“
