У историји научних достигнућа постоје тренуци који означавају крај једне ере и почетак нове фазе стварности за човечанство.
Значај ових прегибних тачака понекад је лако уочљив. Први корак НАСА-иног астронаута Неила Армстронга на површину Месеца 20. јула 1969. године означио је нову фазу свемирског истраживања. Другом напретку је потребно много година да се историјски значај покаже, а утицај који се цени деценијама. То је био случај са развојем механизованог сата из 15. века и проналаском телефона 1876. године.
Покушаји да се људи ослободе оптерећења од рака потичу из 1600. године пре нове ере када је болест први пут препозната. Али идеја да се користи имунолошки систем пацијента за уклањање агресивних карцинома је новија. Нобеловац Паул Ехрлицх први је постулирао да имуни систем може да контролише туморе пре више од 120 година. Од тада, истраживачи покушавају појачати имуни систем како би избрисали карцином.
Ове недеље, Нобелова награда за физиологију или медицину за 2018. годину додељена је Јамесу П. Аллисону и Тасуку Хоњо за открића која су довела до нових лекова који активирају имунолошки систем и покрећу га у борби против рака. Ове терапије могу победити и најсмртоносније малигнитете.
Аллисон и Хоњо су извршили револуцију у нашем разумевању како имуни систем препознаје туморске ћелије и створили су промену парадигме у клиничкој онкологији која ће вероватно изменити начин на који лечимо рак у догледној будућности.
Стандардно оружје за борбу против рака
До данас су наша најбоља средства за лечење агресивних карцинома који су се раширили изван опсега куративне хирургије били терапија зрачењем и системска хемотерапија.
Највећим делом ови третмани убијају брзо делиле ћелије тумора оштећујући њихову ДНК или ометајући остале битне ћелијске процесе. То је довело до већине значајних напретка у лечењу који смо постигли у погледу дугорочног преживљавања код пацијената са узнапредовалим карциномом.
Верујем да ће ускоро имунотерапија против рака изједначити или супарити утицај зрачења и хемотерапије на пацијенте којима је дијагностикован рак.
Да би разумели значај Аллисон-ових и Хоњо-ових открића, мора се ценити да су истраживачи током протеклог века покушавали да ојачају снажан имунолошки одговор против туморских ћелија. Пре Аллисониног и Хоњоовог рада, истраживачи су веровали да агресивни канцери постају неконтролирани јер је имуни одговор био сувише слаб. Консензус је био да ако неко може да стимулише имуни систем, он би реаговао и уништио инвазивне ћелије тумора.
Имунолошке контролне тачке
Аллисон и Хоњо су, међутим, направили критични скок када су окарактерисали два веома важна и снажна путања - названа „имунолошки контролни пунктови“ - који могу угашати имуни одговор. Ови путеви инхибирају Т ћелије - бела крвна зрнца која су набијена да уништавају ћелије заражене вирусом и ћелије тумора - и спречавају их да „виде“ и нападају тумор.
Аллисон и Хоњо идентификовали су и окарактерисали два различита протеина, звана ЦТЛА-4 и ПД-1, који седе на површини Т-ћелија. Када ти протеини ступају у интеракцију са одговарајућим протеинима на ћелијама тумора или другим имунолошким ћелијама - начин на који кључ одговара закључавању - Т-ћелије прелазе у „режим спавања“ и не нападају тумор.
Код многих пацијената са карциномом, ови ЦТЛА-4 и ПД-1 заустављају имунолошку активност против тумора. Без имунолошког надзора, тумори расту и шире се. То је значило да су наши рани покушаји активирања имунолошког система били попут покушаја вожње аутомобилом, папучицом кочнице, притиснутом на под. Без обзира на то како смо покушали или ступили на гас, кочнице су спречавале било какав напредак.
Али Аллисон и Хоњоова истраживања довела су до развоја нове врсте лекова: моноклонских антитела која блокирају регулаторне путеве контролисане ЦТЛА-4 и ПД-1. Ови лекови, звани инхибитори имуне контролне тачке, у основи се везују за протеине ЦТЛА-4 и ПД-1 и спречавају их да искључе Т-ћелије. Ови нови лекови против антитела довели су до драматичних регресија тумора. Резултати су толико импресивни да је ФДА одобрила њихову употребу за разне напредне врсте рака попут метастатског меланома, рака плућа, рака бубрега, рака мокраћне бешике, рака главе и врата и других тумора.
Антитела која блокирају ПД-1 и ЦТЛА-4, названа инхибиторима имуне контролне тачке, користе се у имунотерапији против рака да блокирају сигнале из ћелија тумора и других регулаторних ћелија. Ово активира имуни систем и доводи до повећања Т ћелија које потом убијају ћелије тумора. (Лан Хоанг-Минх, Пх.Д., Универзитет на Флориди, Имунотерапијски програм мозга против тумора мозга, ЦЦ БИ-СА) Нови арсенал лекова са инхибиторима контролних тачака
Узбуђење око имунотерапије против рака у великој мери је последица чињенице да ови нови лекови револуционишу начин на који лечимо напредне малигнитете у којима хемотерапија, операција и зрачење нису успели. Даље, имунотерапија против рака већ је постала пожељна прва опција лечења за неке случајеве метастатског меланома, најсмртоноснијег облика рака коже. Тренутно се оцењује као прва опција у односу на традиционалну хемотерапију код других карцинома.
ЦТЛА-4 и ПД-1 представљају само прве две добро окарактерисане имуне контролне тачке међу шири листи циљева који су идентификовани на имуним ћелијама и за које се верује да су важни за модулацију борбе против тумора са Т-ћелијама.
Постоји више десетина инхибитора имунолошких контролних тачака који су већ ушли у клинички развој и постоје бескрајне могућности за комбиновање ових нових инхибитора са онима за које је већ показано да побољшавају клиничке одговоре код лечених пацијената.
Ризици од ослобађања имуног система
Иако је имунотерапија пробој, то није без ризика за пацијента. Скидање кочнице имуног система може изазвати нежељене, а у неким случајевима и смртоносне последице за пацијенте лечене лековима. Моћ имунолошког система убијања је чврсто регулисана да штити нормалне ћелије од напада који могу оштетити критична ткива. Уклањање кочница са инхибиторима имунолошких контролних тачака може проузроковати оштећења упале на кожи, цревима, срцу, плућима и другим виталним органима. Ови се ризици могу сакупити ако се комбинују ови моћни инхибитори. И, дугорочни нежељени ефекти инхибиције имунолошких контролних тачака нису у потпуности разумљиви.
Иако клинички одговори на ове третмане могу бити драматични, дугорочне регресије тумора постижу се само у мањини (обично мање од 20 до 30 процената у зависности од врсте тумора) лечених пацијената. Такође, употреба инхибитора контролних тачака ПД-1 и ЦТЛА-4 није се показала ефикасном против свих типова тумора. У нашим сопственим истраживањима злоћудних тумора мозга, моје колеге и ја смо идентификовали јединствена својства која их чине отпорнима на имунотерапију и започели смо са препознавањем стратегија за превазилажење ове отпорности на лечење.
Стога морамо још много тога да научимо и значајан простор за побољшање како бисмо максимизирали предности имунотерапије за све пацијенте. Ипак, дефинитивно смо ушли у нову еру клиничке медицине с убрзаним напретком у лечењу онколога.
Више од једне од три особе дијагностиковаће се рак током свог живота. Упркос нашем сталном напретку у превенцији рака и раном откривању, значајан део ових појединаца биће суочен са узнапредовалом болешћу. Уз континуирани брзи напредак надоградње на Аллисониним и Хоњоовим пионирским открићима, све је вјероватније да ће властити имунолошки систем пацијента показати најефикаснију стратегију и коначну одбрану од напредовања и немилосрдног малигности.
Овај чланак је првобитно објављен у часопису Тхе Цонверсатион.
Дуане Митцхелл, професор неурохирургије, Универзитет на Флориди
