2009. године фармацеутски гигант ГлакоСмитхКлине објавио је чланак у Антивирал Ресеарцх-у у коме је описао нови обећавајући лек који су његови научници истраживали. Лек, зван ГСК983, био је антивирус широког спектра - лек који се може борити против разних вируса - који су изгледали ефикасни против ХПВ-а, мононуклеозе и још много тога. У раду је описана синтеза и ефекти једињења, па је закључено да је то оправдавало даљу студију. Али чудно, према студији, истраживачи нису имали појма како једињење делује.
Апотекански гигант је уложио пуно средстава у лек; одговарајући чланак приказује синтезу на скали килограма, а спроведена су и нека испитивања на животињама. Затим је компанија тихо престала са експериментима. ГСК983 је напуштен.
Пролазиле су године, али лек није заборављен. Када нису изашли никакви следећи чланци, група научника са Станфорда одлучила је да се сама ухвати у коштац са проблемом. „Било је занимљиво што је постојао добар антивирус који је индустрија оставила сама, вероватно зато што нису могли објаснити начин деловања овог лека“, каже Јан Царетте, који води лабораторију за вирологију на Медицинској школи у Станфорду. Царетте је сарађивала са колегама са одељења за генетику и хемију у студији, објављеној у Натуре Цхемицал Биологи у марту, која је испитивала механизам ГСК983 и бавила се неким од његових проблема.
Захваљујући неколико нових техника, ГСК983 ће можда ипак имати будућност - ону која би могла помоћи лекарима у борби против насталих болести као што је Зика, а да не морају да прођу толико ФДА. Али ГСК983 је само један лек, примењив само на одређене класе вируса. Могло би бити сјајно или би то могло бити само једно у низу једињења у потрази за антивирусима широког спектра - а програм двоструког генетског скрининга уведен у овој студији могао би бити моћан алат који ће убрзати читав процес.
Ако имате бактеријску инфекцију, идите код лекара који ће вам прописати антибиотик. Неке су ефикасније од других, а неке су погодније за одређене инфекције, али генерално, ако баците антибиотик на бактерију, то ће очистити инфекцију. Није тако код вируса, од којих већина захтева сопствене циљане лекове или вакцине. Процес развијања таквих третмана може да се протеже деценију или више, до када се вирус често еволуирао и мењао.
Због тога би антивирус широког спектра могао бити толико моћан. Имати један лек (или мали број лекова) који су применљиви у епидемијама у настајању као што је Зика, као и ретке болести које не привлаче довољно пажње на посебне лекове, било би изузетно важно и за фармацеутске компаније и за јавне здравствене организације, убрзавање глобалних реакција на епидемије и спашавање живота.
Али обично, антивирусни развој је болно спор процес. За разлику од бактерија, осјетљивих на опште антибиотике, изазов је направити једињења која ће циљати на више вируса, јер су начини копирања вируса толико разнолики и зато што су активни у ћелијама домаћина, објашњава Јохан Ниетс, професор вирологије на универзитет у Левену, Белгија, који се већ деценијама залажу за истраживање широког спектра.
Темпо развоја лекова може бити кључан за минимизирање обима епидемије. "Ако се појави нови патоген, као што је то био случај са Зика, и морате почети да развијате лекове у тренутку када се појави овај нови патоген, прекасно сте јер је потребно просечно 8-10 година пре него што нађете једињење развијен у лабораторији за клиничку употребу ", каже Ниетс. Док Конгрес расправља о томе (и колико) за финансирање истраживања Зика, ми заостајемо даље и даље.
ГСК983 циља класу вируса који отимају РНА станице домаћина и користи тај механизам репликације да би направио више вируса. Прекид тог процеса (техника позната као циљање домаћина) је један од начина напада инфекције, али пошто су ензими које вирус користи да отме ћелију домаћина важни за самог домаћина, нежељени ефекти често укључују убијање или заустављање самих ћелија ' покушавате заштитити.
Посада са Станфорда сумњала је да је то можда оно што је задржало ГСК983. У оригиналном раду аутори су поменули да ће ћелије домаћина понекад умрети или престати да се умножавају када се лек примењује. „Изазов је одвојити антивирусне и ефекте инхибиције раста“, написали су аутори. ГлакоСмитхКлине је потврдио да лек никада није напредовао на људским испитивањима због токсичности.
"Ми стварно немамо појма који су планови ГСК-а за овај лек, какви су њихови стварни налази, интерно", каже Мицхаел Бассик, доцент чија је лабораторија радила генетичке екране за Станфорд студију. Бассик је требао да открије тачно на које гене је лек намењен, како би могли да схвате шта убија ћелије. Да би то учинио, користио је потпуно нову технику - или, у ствари, две технике паралелно: ЦРИСПР и РНА интерференције.
ЦРИСПР је најновија технологија уређивања гена током путовања, користећи протеин да би се спојили или у овом случају изрезали генетске информације. Није баш тако једноставно као пребацивање прекидача, али процес ефективно искључује гене један по један, да се види који промене понашање лека.
С друге стране, РНА интерференција уноси део РНА података који, када се преписује, сузбија деловање гена, уместо да га потпуно искључи. Пошто ово модификује функцију гена, уместо да их уништава, они одржавају неке своје акције. На тај начин, ова техника генерише податке о битним генима који би, у случају да их потпуно избаце, убили ћелију.
Свака техника проналази различит скуп гена; унакрсним референцирањем, Станфордов тим је успео да изолује вероватне мете - то јест гене (и ензиме које производе) на које лек утиче.
"Поанта овог рада је да кажете да, радећи ове две стратегије паралелно, добијате много свеобухватнију слику биологије система, а у овом случају и биологију начина на који овај лек делује." каже Бассик.
Оно што је показао било је ово: ГСК983 дјелује као интерферон - блокира ензим назван ДХОДХ који се користи у репликацији. (То је, у ствари, било и претпоставка ГлакоСмитхКлине-а.) Без тог ензима ни вирус базиран на РНА, нити ћелија базирана на ДНК не могу се реплицирати. Овај увид даје истраживачима боље разумевање како да искористе једињење у борби против ове врсте вируса без убијања ћелија које покушавају да сачувају.
То и даље оставља проблем токсичности. Али знајући који је ензим блокиран, Станфордов тим је успео да обнови само репликацију ДНК додавањем једињења које се назива деоксицитидин и тако преокрене токсичност, али не и антивирусну активност. Они су показали своју ефикасност денгуеом, каже Царетте, а следећи кораци укључују тестирање на Зика.
Ово је тестирано само ин витро у студији, истиче Бассик, а ин виво тестови су у току. То сугерира будући потенцијал за ГСК983, али што је још важније, показује да би двоструки ЦРИСПР / РНА екран могао бити од користи против једног од главних спотицања у откривању лијекова. "Имате низ молекула, не знате шта је њихова мета", каже Бассик. "[Ако] можемо ући са овом технологијом и идентификовати стварни циљ, она би заиста требала олакшати развој тих лекова."
ГлакоСмитхКлине са своје стране слуша. „Обновљено интересовање нас је мотивирало да поново погледамо како можемо да објавимо те податке и учинимо доступне информације научној заједници, “ каже портпаролка Катхлеен Цуца.
