Копча, који можда имате несрећу да знате, је коштани раст који се формира у основи вашег великог ножног прста. Кад тај ударац почне да иритира остатак стопала, мора да оде.
Сличан садржај
- Стопа предозирања хероином у САД-у износи готово четвороструке
- Државе са медицинском марихуаном имају мање смртних случајева против болова
- Веном црне мамбе победи морфиј као средство против болова
Победа би била исправна реакција овде. На скали бола, бунионектомија се не пореди са отиснутим удовима; нити је то посебно медицински ризично. Али будући да "укључује бријање додатне кости и резање великог ножног прста на пола и спајање натраг", каже Давид Соергел, главни медицински директор фармацеутске компаније Тревена Инц, "то је заправо врло болна операција." квалитет га чини савршеном хируршком интервенцијом на којој ће се тестирати врхунска нова средства за ублажавање бола - попут Олицеридине, најновијег и најперспективнијег опиоидног једињења Тревене.
Више од 200 година лекари су умиривали бол својих пацијената морфијом, леком изолованим од опијумског мака и названим по Морпхеусу, грчком богу снова. А морфиј је углавном живео до своје репутације као ефикасног лека против болова. Али због начина на који дјелује на централни нервни систем, морфијум такође има мноштво ноторних нуспојава, од мучнине до по живот опасне респираторне депресије до зависности. Тако су 2014. године Соергел и његов тим били у потрази за сигурнијим и ефикаснијим лијеком против болова. Нада се да би Олицеридин могао пружити једнако или боље ублажавање болова од морфија, уз смањење ових гадних нуспојава.
У току испитивања, 330 пацијената са бунионектомијом су након операције примили или Олицеридин, морфиј или плацебо. Они који су примили било који од лекова пријавили су ублажавање болова у року од неколико минута (за разлику од сати сиромашним душама које су примале само плацебо). Али док су пацијенти који су давали 4 мг морфија известили да им је требало око пола сата да осете олакшање, они који су добили 4 мг Олицеридина пријавили су у просеку само две минуте. Олицеридин, који је био замишљен да искористи ново схватање истраживача о основној неурознаности опиоида, на крају се показао као да је око три пута јачи против болова против морфија. Још боље, испитиване студије су показале да је далеко мање вјероватно да ће изазвати опасне нуспојаве.
Резултат „могао би бити значајан напредак у опиоидној фармакотерапији“, Соергел и његове колеге известили су у часопису ПАИН у јуну те године. Они су се проширили на потенцијал лека у сажетку другог истраживања, представљеног у октобру 2016. на годишњем састанку Америчког друштва анестезиолога. "Овај нови механизам деловања могао би довести до ... брзе, ефикасне аналгезије уз побољшану сигурност и подношљивост", написао је тим.
Данас је олицеридин једино опиоидно једињење такве врсте које се тестира на људима. Сада је у клиничким испитивањима фазе ИИИ, с резултатима који би требало да буду објављени почетком 2017. године; ако све буде у реду, могао би га избацити на тржиште у наредних неколико година, према суоснивачу компаније Тревена Јонатхан Виолин. Потенцијал лека је велики. Олицеридин - и остала једињења попут њега - могли би бити само први од мноштва лекова са свим снажним ублажавањем бола од морфија, али много мање погубних нуспојава. А све им је омогућило наше ново разумевање неурознаности иза ових једињења. "Ово би могло бити прво у ономе што бисте могли сматрати новом класом опиоида", каже Виолин.
И истина је да је време.
Таблета Вицодин, један од многих опиоида на рецепт данас. (Норма Јеан Гаргасз / Алами) Револуција на чекању
Мало је елемената медицине који нису напредовали од 19. века. Данас лекари раде у антисептичким операцијским салама и поседују антибиотике за борбу против инфекције, а не коштане тестере за уклањање гангрених удова. Модерна анестезија је софистицирана медицинска конфекција, упоређена са хлороформом на крпи или уштију вискија. Али кад је реч о лечењу јаких болова, и даље се ослањамо на исту супстанцу која је користила од најмање 3400 пре нове ере: опијум.
Постоји разлог зашто смо били толико одани овом цвету: Делује. Још од античких времена, људи су користили моћ опијумског мака да би ублажили бол, лечили болест и створили еуфорију. Сумерска цивилизација је мак познавала као хул гил, или „биљку радости“ пре више од 5000 година; Постоје визуелни наговештаји мака у грчким артефактима који се протежу до 1500. године пре нове ере римски лекари у првом и другом веку ЦЕ препоручују опијум помешан са вином пре ампутације удова. Британски хирург Јамес Мооре је 1784. године забиљежио прву познату употребу опијума за ублажавање болова након операције.
1805. немачки фармацеут Фриедрицх Сертурнер променио је игру изоловањем морфија из опијума. Друга дешавања у том веку би се проширила на тај успех, побољшавајући испоруку и дестилацију овог моћног једињења. Током 1850-их, развој хиподермичке шприце омогућио је да се тачне дозе морфија допреме директно у крвоток пацијента, што би било кључно за ампутације у теренским болницама током америчког грађанског рата. У 1890-им морфиј је проширен у низ лекова налик морфију који су заједнички познати као опиоиди.
Узето заједно, овај пакет лекова - који су данас доступни као таблете, ињекције, лизалице и фластери - револуционирао је лечење бола. Али олакшање које они доносе није без трошкова. Морфиј би такође показао да има мрачну страну. Чак и у 19. веку, зависност међу војницима је, како се извештава, била довољно распрострањена да заслужи надимак "војничку болест".
Данас је зависност од морфија америчка болест. У САД, прекомерно преписивање и злоупотреба опиоидних лекова довели су до све веће кризе зависности. Од 1999. године број смртних предозирања опиоида у САД се увећао. Тако и број рецепата написан за опиоидне лекове против болова. Према Дебра Хоури, директорици Националног центра за превенцију и контролу повреда при ЦДЦ-у, током 2013. године је написано 249 милиона опиоидних рецепата - довољно да сваки одрасли Американац има своју боцу. А многи који су постали зависни од ових лекова прелазе на јефтинију и опаснију дрогу на црном тржишту: хероин.
У 1890-има, Баиер-ови фармацеутски производи започели су са стављањем у промет хероина - који је направљен применом хемијског процеса ацетилације на морфију - као наводно моћније и мање заразне алтернативе морфију. Показало се да би хероин био око два до четири пута јачи од морфија, али тврди да би био мање овисан показао би се неутемељеним на драматичан начин. У 2015. години, Америчко друштво за медицину зависности проценило је да је скоро 600 000 Американаца зависно од хероина. Према извештају Хирурга генерала о зависности који је објављен у новембру, више од 28.000 Американаца умрло је од употребе опиоида или хероина на рецепт.
Шта се може урадити у вези ове епидемије веома заразних, често смртних убица болова? Очигледан одговор, можда бисте помислили, био би одбацивање опиоида. Проблем је у томе што постоји само толико бола који се може очекивати од пацијента, а до сада су доступни само опиоиди који би га олакшали.
Али то ће се можда променити. Ново истраживање основних молекуларних механизама опиоида омогућило је откриће нових једињења која би само могла олакшати бол без неких најгорих нуспојава традиционалних опиоида. (Научна списатељица Бетхани Брооксхире недавно је написала о неким од ових нових једињења за Сциенце Невс .) Ако ово истраживање уроди плодом, морфиј ће ускоро можда кренути путем тестере за кости 19. века - што ће начинити револуцију нових лекова који не узрокују. физичку овисност и о којој је немогуће предозирати. Лекови за које је ризик од зависности занемарљив или чак у потпуности нестају.
Ако се повуку.
Лаура Бохн у својој лабораторији на истраживачком институту Сцриппс. (Јереми Пиле / ТСРИ Оутреацх) Двострука врата
Традиционални опиоиди - укључујући морфиј, моћан синтетски фентанил и Вицодин који добијате од свог стоматолога - делују везивањем на опиоидне рецепторе у нервном систему. Ови рецептори долазе у три укуса: му, делта и каппа. На му-опиоидни рецептори опиоиди раде своју магију, активирајући каскаду ћелијске сигнализације која активира њихове ефекте ублажавања боли. У језику неурознаности, опиоиди су му-рецепторски „агонисти“, за разлику од „антагониста“, који су једињења која се везују за рецептор и блокирају га, спречавајући ћелијску сигнализацију. Када се опиоид везује за му-опиоидни рецептор, он на крају смањује волумен на живцима који комуницирају са болом. То је, наравно, жељени ефекат.
Нажалост, то није све што ради. Опиоиди такође ослобађају неуротрансмитер допамин, што изазива еуфорију и може довести до зависности. Ова једињења такође инхибирају нервне ћелије да опште пуцају, укључујући делове мозга који регулишу дисање - што може бити опасно. Узмите превише опиоида и престанете да дишете и умрете; то је оно што треба предозирати. ЦДЦ процјењује да од предозирања опиоидима сваки дан умире 91 Американац. Нежељени ефекти се настављају, од опстипације до мучнине до брзог развоја толеранције, тако да су за исти ефекат потребне све веће дозе.
Дуго се мислило да је то само пакет аранжман. Да бисте постигли олакшање од бола, морали сте да живите са нуспојавама, јер су оне биле последица му-опиоидног сигнала рецептора. Тада је дошла Лаура Бохн, која је поставила позорницу за нову науку о олакшању бола.
Године 1999. Бохн је био постдокторски истраживач у лабораторији Марц Царон на Универзитету Дуке који је проучавао како опиоидни рецептор функционише у мишева. То је у то време било основно истраживање - односно није спроведено као део плана за развој нових лекова против болова. Уместо тога, каже, да је то била врста науке која ради око смањења буџета. „Сећате се из 1980-их, сви политичари би рекли:„ Стављањем миша на топлу плочу, како ово може помоћи? “Каже Бохн, који је сада фармаколог у истраживачком институту Сцриппс у Јупитеру на Флориди. "Па, тако то помаже."
У то време, истраживачи су знали да постоје два протеина која су укључена у сигнализацију опиоидних рецептора: Г-протеин и други који се зове бета-арестинин. Да би истражио функцију бета-хапстина, Бохн је узео групу бета-хапстинских мишева - животиње које су генетски манипулисане тако да њихова тела не садрже бета-арестинин - и дао им морфиј, заједно са контролном групом редовних мишева. Било је добро познато како су мишеви реаговали на морфиј, тако да ће сваки другачији одговор у кноцкоут мишевима дати трагове улози бета-хапинина.
Кад им дајете морфиј, нормални мишеви имају тенденцију да се крећу уоколо. Нокаутовани мишеви нису. "Када смо почели да лечимо животиње морфијом, била је управо очигледна разлика између дивљих врста и оних којима је недостајао бета-арестинин", каже Бохн. „Очигледно до тренутка када је шестогодишње дете ушло у лабораторију и рекло:„ ти се мишеви разликују од осталих мишева. “Касније истраживање показало је још обећавајуће знаке: Пуцајући мишеви показали су мање констипације и респираторне депресије када давао морфиј, а морфиј се показао снажнијим за ублажавање болова.
Одједном се показало да хипотеза двосјекли мач није нужно тачна. Ефекти опиоида, чинило се, не морају да буду пакетски договор - могли бисте да отклоните неке жељене ефекте, а друге оставите. Као што каже Тревена-ова виолина: „У недостатку бета-хапстина, морфиј је био боља дрога.“
Кључно откриће је да опиоидни „рецептори нису укључени / искључени“, објашњава Бохн. „То није„ закључавање и кључ “, где кључ улази и окреће браву и тек се отвара.“ Уместо тога, рецептор је као двострука вртна капија која се може отворити на два пута, Г-протеин и бета-хапстин стазе. Користите морфиј за откључавање капије и отвориће се као једна целина на обе стазе. Промените саму капију тако да је бета-хапининска страна остала закључана - као код Бонових нокаутираних мишева - и могли бисте се отворити само стази Г протеина и искористити кључне предности морфија са мање нуспојава.
Можда то није увек случај, каже Бохн, да ће се нежељени ефекти и жељени ефекти уредно поделити на сигнализацију бета-хапинина и Г-протеина на сваком рецептору. Али "то су ствари које морамо да научимо, " каже, „то нас враћа на основна истраживања и стварно разумевање физиологије."
Проблем је што не можете сами променити капију му-рецептора код људи; за то би била потребна генетска манипулација пре рођења. Требало је, дакле, другачији сет кључева: Нови лекови, Г-протеин „пристрасни агонисти“, који би отворили само Г-протеинску страну капије и оставили Пандорину кутију штетних нуспојава сигурно закључано. 2004. године, Бохн је почео да тражи те кључеве; придружили би јој се 2008. године људи из Тревене. "Они су кренули према путу развоја дроге, а ја сам кренуо према академском путу", каже Бохн. "Мислим да се сви некако дружимо и видимо да да, то обећавамо."
Обмањујућа реклама за Вицодин, објављена 1992. (Медицински часопис Северне Каролине, вол. 53) Тхе Нев Морпхине (с)
Што се тиче изласка на тржиште и рецепта за пацијенте, Олицеридине је тренутно на корак од својих конкурената. Али то није једино обећање које показује лекове. Још једно једињење, познато као ПЗМ21, чини се да смањује дисање - што значи успоравање или ометање дисања - у мањој мери него чак и Олицеридин код глодара, показало је дело објављено у часопису Натуре у септембру. Постоје такође индикације да би могао бити мање користан, тј. Мање овисан од традиционалних опиоида.
Попут олицеридина, ПЗМ21 је пристрасно-агонистично опиоидно једињење, али има другачију хемијску структуру. Научници још увек нејасно шта та разлика у структури објашњава различитим ефектима два једињења, изјавио је фармаколог Бриан Схоицхет са Калифорнијског универзитета у Сан Франциску, један од аутора студије Натуре . „Изузев клиничке употребе, ПЗМ21, [Олицеридин] и други су молекуле алата који нам могу помоћи да разумемо биологију зависности“, каже он. "У комбинацији са правом фармакологијом, то би заиста могло проширити наше могућности за откривање врло нових молекула који дају врло нове биолошке ефекте."
Остале истраживачке линије надилазе Бохов пристрасно-агонистички приступ. На Фармацеутском факултету Универзитета у Мериленду, Андрев Цооп провео је више од деценије радећи на синтетичком опиоиду званом УМБ425, предузимајући управо супротан приступ од истраживача који раде на пристрасним агонистима попут Олицеридине и ПЗМ21. Уместо да дизајнира лек који је све селективнији да би погодио одређени пут, он поставља питање „како би било да кренете другим путем и погодите другу мету која га модулира?“ Овај приступ - користећи један лек за погодак више рецептори - позната је као полифармакологија. Резултат је лек који, барем код глодара, ублажава бол боље од морфија са мањим развојем толеранције.
А то је само врх револуције лекова против болова. Други пример полифармаколошког приступа је рад Степхена Хусбандс-а, медицинског хемичара са Универзитета Батх. Његово једињење, БУ08028, структурно је слично бупренорфину, леку који се користи за лечење поремећаја употребе опиоида. Делује и на му-опиоидни рецептор, и на ноцицептински рецептор, који је повезан са опиоидним рецепторима. Код мајмуна, Мужеви су показали да БУ08028 ублажава бол без изазивања зависности, зависности или депресије дисања.
Нови лекови против болова могли би бити само почетак. Многи рецептори у мозгу - укључујући допаминске, серотонинске и канабиноидне рецепторе - такође се могу циљати користећи пристрани агонистички приступ, можда дајући боље антидепресиве или друге лекове. Тревена већ проучава једињење које делује као пристрани агонист на делта-опиоидни рецептор као могући лек против мигрене против главобоље, наводи Виолин. Претходни лекови који су циљали на делта-рецепторе узроковали су нападаје, али Тревена-ово једињење не (теорија је да су напади били узроковани сигнализацијом бета-арестина).
Цооп, који се нада да ће тестирати УМБ425 на приматима и једног дана на људима, каже да је сва конкуренција добра ствар. „Добро је имати све те различите механизме да се крећу напред“, каже он. "Повећава наше шансе да један од њих заиста успе да се оствари."
Доза опреза
Потенцијал за ове генерације опиоида је велики. Али у развоју лекова, ништа није загарантовано. Олицеридин би у клиничким испитивањима могао да погоди неки непредвиђени проблем; УМБ425 се може показати превише овисним или превише токсичним за људе. Хемик на црном тржишту могао би да синтетише једно од ових нових једињења и проузрокује регулаторну реакцију. (То није апстрактна брига: Прошле године ДЕА је привремено објавила намеру да активне компоненте биљке Кратом стави у рестриктивни распоред И, пратећи извештаје људи који ову биљку користе за лечење бола или опиоидне зависности. То би могло ометати истраживање митрагинина псеудоиндоксил, други обећавајући нови опиоид заснован на једињењима која су пронађена у Кратому.)
С обзиром на нека сумњива индустријска обећања о зависности и лековима против болова у прошлости, Бохн је посебно опрезан када би превише тражио, прерано. „Веома сам конзервативна у вези с тим, јер мислим да морамо бити веома опрезни да не поновимо проблеме из прошлости и да препродајемо опијате и кажемо да неће бити зависности - као што то раде неке компаније“, каже она. Њена филозофија иде даље да претпоставља да ће сви ови лекови имати одређени ризик за зависност и да се према њима поступа опрезно. Истовремено, чак и ако зависност и даље представља опасност, лекови који елиминишу друге нежељене ефекте и даље ће представљати огроман корак напред.
Па ипак, Бохнов приступ поставља кључно питање: Да ли се зависност икада може у потпуности ублажити - или ће лекови против болова увек бити изложени ризику од тамних последица? Раскидање ова два производа засигурно се чини научно могућим, каже Цооп, с обзиром на тренутне моделе пристрасног агонизма и полифармакологије. Али зависност је вишеструка звер и увек може постојати нова компонента која се још увек не разуме. Можда нема чаробног метка, признаје Кооп. "Било је неколико лажних зоре у вези са одвајањем жељених од нежељених ефеката опиоида, " каже он, "а тренутни приступи могу опет не бити лечење људи у клиници."
Другим речима, загарантовано је мало узбуђења, али морфин немојте још увек слати у салу медицинских знатижељника. "Мислим да би требало да наставимо пажљиво, али и схватимо огромну прилику", каже Бохн. „Ово је права прилика у развоју фармације.“
Напомена уредника, 16. јануара 2017.: Због фотографске напомене о грешци у уређивању првобитно је речено да је Вицодин оглас у медицинском часопису Нортх Царолина објављен 1940. године. У ствари, часопис је почео објављивати те године.
